国产“抗癌神药”，价格跌破100万
文｜氨基观察没有药、买不起、用不上，这三大难题使看似无价的生命，被暗中标好了价码。这值得我们每一个人深思。第四款CAR-T疗法纳基奥仑赛上市后，市场兴致乏乏，但有一个信号不得不关注。据哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授对媒体透露，合源生物的纳基奥仑赛定价99.9万元。这是目前国内价格最低的CAR-T疗法，打破了CAR-T疗法百万的定价门槛。在正常商业环境中，当市场上已经有四款产品，价格战在所难免。适应症不同但靶点相同，纳基奥仑赛定价直接比其他CAR-T疗法低了二三十万正常。但某种程度上，这是国产CAR-T疗法的无奈之举。无法摆脱"天价"标签，进不了医保，想靠患者自付打开市场，无异于天方夜谭。在这方面，上市两年的CAR-T元老阿基仑赛和瑞基奥仑赛最有感触。2023医保"国谈"结束了，阿基仑赛和瑞基奥仑赛依旧没能坐上谈判桌。实际上，近两年，这两款CAR-T疗法均曾进入过当年医保目录调整初审名单，但最终并未进入医保。今年也没有例外。对于整个行业而言，不管疗法有多新颖，又或是技术有多先进，最终目的只有一个，就是让患者获益，而这取决于疗效和可及性。已上市的CAR-T疗法都在讲可及性，寻找更多支付方的支持。但现实是，现阶段依靠降价进医保、扩大可及性，可能性极小。尽管监管鼓励创新，但国家医保在维持资金正常运转的同时需兼顾公平性，确保医保支付的可持续性。从过往经验看，高价药很难获得医保的支持。动辄百万的CAR-T疗法，距离坐上谈判桌还有较大的距离。医保谈判药品基金测算专家曾表示，国家医保目录内所有药品年治疗费用均未超过30万元；上一个进入医保的天价药诺西那生钠，从70万元被灵魂谈至3.3万元。这样的地板价，又有几个天价药肯接受呢？天价药，在国内到底该如何生存呢？这仍是需要各方去持续思考、解决的一个问题。/ 01 / 连续缺席的医保谈判今年已经是CAR-T疗法奋战医保的第三年。2021年，复星凯特的阿基仑赛刚获批不久，就积极参与医保申报并成功进入初审目录。国谈期间，"120万一针抗癌神药首次进入医保谈判"还一度上了热搜。但由于价格太高，阿基仑赛虽通过了形式审查，最终仍未能进入医保。药明巨诺的瑞基奥仑赛则因为获批较晚无缘该次谈判。到了2022年，阿基仑赛因为没有进行申报，甚至没有出现在通过形式审查的申报药品名单中；药明巨诺虽然主动申报并通过形式审查，却依然没有谈判成功。今年，这两款CAR-T疗法都进行了申报，且通过了形式审查，但最终还是未能进入今年的医保谈判名单。驯鹿生物踩线获批的伊基奥仑赛并未出现在初审名单中，而就在国谈前不久，合源生物的CD19 CAR-T纳基奥仑赛注射液获批上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。至此，国内已有四款CAR-T疗法获批上市。明年，或许将看到它们一同奋战医保的场景。但天价，始终是CAR-T疗法无缘医保谈判的核心问题。从过往经验看，高价药很难获得医保的支持。因为国家医保定位的是保障基本，坚持尽力而为、量力而行，所以只有天价药降价到医保可接受范围之内，才有可能被纳入。医保谈判药品基金测算专家曾表示，国家医保目录内所有药品年治疗费用均未超过30万元而因为受限于制造工艺特殊性等因素，CAR-T疗法定价较高，国内此前上市的三款疗法均超过100万元。目前，定价最低的是刚刚上市的纳基奥仑赛，价格为99.9万元，打破了CAR-T疗法百万的定价门槛。但这也仅仅只是药物的价格，加上治疗成本，患者的负担仍会进一步上升。天价与肿瘤神药的"光环"，使得CAR-T疗法在医保准入方面年年受到极大关注。但对于现有CAR-T疗法来说，因技术特点价格昂贵，从百万降到30万，难度较大。价格过高，难以进入医保，商业保险的覆盖力度也有限，这导致了在国内上市的CAR-T疗法，面临销售业绩难以令人满意的局面。今年上半年，先驱药明巨诺的销售收入依然只有8774万元，亏损额接近4亿元。某种程度上，CAR-T疗法在中国的成功，长时间停留在药物通过审批那一刻。/ 02 / 主动降价之难所有人都要回答这样一个问题，高昂的成本，有限的支付市场，CAR-T疗法的商业化下半场怎么走？事实上，不只是CAR-T疗法，天价药几乎都面临着这样的支付困境。比如进口原研药。过去几年，漂洋过海而来的重磅原研药不少，但真正能够在国内大放异彩的却不多，老"药王"修美乐也一度叫好不叫座。近年来，可以排得上号的可能也仅有PD-1。大部分创新药"折戟"中国市场的原因也不复杂，定价过高带来的商业化灾难。回到国内药企来说，天价药给药企带来一个两难困境：要么降价，要么出海。很多创新药会在医保谈判前主动降价，以求在新一轮的医保谈判中获得先机。然而，从CAR-T疗法连续三年奋战医保无果，也不难得出结论，主动降价很难。目前市场上有4种疗法，虽然已有价格战的苗头显现，但从129万降至100万，并不足以进入医保。参考曾经的天价药诺西那生钠，从70万元主动降至55万元后，最后医保谈判3.3万元成交。这样的降幅，显然不是CAR-T企业能接受的。因为除了前期付出的研发成本、销售费用，CAR-T的高成本还有很大一块原因在于后续运营。不同于传统药物商业化运营，CAR-T生产包括制备、质检、制剂和冷链运输等多部分，药企需要负责从临床单采、生产、到定点医院端回输的管理。这些生产和应用的痛点都需要花心思、精力和金钱去解决，也都会折算在药企的成本中。对于其他天价药，尤其是很多孤儿药患者群体规模偏小，注定只能在定价方面做文章。全球范围内，罕见病药物的定价都要远高于普通药物。Evaluate Pharma在《2019年孤儿药报告》中指出，2018年销售额排名前100名的孤儿药中，每位患者每年的平均成本为15.09万美元，而非孤儿药物的平均成本为3.37万美元，接近4倍的差距。当然，药物研发需要投入不菲的研发成本，药物定价需要出于商业考虑，我们不能用道义去简单评判。毕竟，任何一家药企都需要盈利。也只有这样，才会诞生更多患者亟需的治疗药物。这种背景下，如果产品能够成功出海，情况就不一样了。/ 03 / 先出海，再征战国内目前看，传奇生物的CAR-T出海，已经为商业化难题找到了一个最优解。2022年2月28日，传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛，正式获得FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。在海外市场，因为商业保险的充分参与，拥有CAR-T的药企对其商业化有底气。西达基奥仑赛在美国的定价为46.5万美元，是目前全球最贵的CAR-T产品。此前，强生的一位发言人曾表示，预计大多数保险公司和医疗保险将会为西达基奥仑赛买单。事实证明，的确如此。由于突出的疗效，西达基奥仑赛客观缓解率为98%，严格完全缓解率为80%，上市后，其海外收入持续亮眼增长。根据强生最新公布的三季报，其与传奇生物合作的BCMA CAR-T疗法Carvykti三季度销售额1.52亿美元。这已经超过去年全年的销售额。去年，传奇生物营收1.17亿美元，净亏损4.46亿美元。其中，Carvykti 2022年总销售额1.334亿美元，按照与强生的合作协议，传奇生物获得6668万美元。先出海，再征战国内市场，换句话说，先赚足够多的美金，再探索国内商业化，药企的商业化压力会小很多。这与70万天价药诺西那生钠愿意以3.3万入医保的底层逻辑并无二致。渤健之所以愿意诺西那生钠以"地板价"被纳入医保，是建立在其在海外销售额三年创收60亿美金的基础上。还有一点，其在海外遭遇竞争对手的挑战。但对于国内药企来说，这条路要求更高。率先出海，或是立项之初就定位全球，意味着要投入巨大资金、资源推动全球多中心临床，以此说服FDA；甚至一些药物，还要做头对头临床。一旦失败，对于绝大部分biotech来说，这可能将是灭顶之灾。当然，如果临床数据足够优异，也可以像传奇生物一样寻求强援。与强生的合作，让传奇生物在海外临床、产业化、销售等方面没了后顾之忧。目前强生已将西达基奥仑赛推广至美国、欧盟、日本上市。历经6年，西达基奥仑赛于2022年在海外实现商业化，且销售额在未来几年大概率会实现逐年攀升，双方围绕西达基奥仑赛的全球临床开发项目也在有条不紊的进行中，向血液肿瘤领域前线推进。与此同时，今年1月，CDE将西达基奥仑赛上市许可申请纳入优先审评审批程序。不难想象，在国内天价药生存问题解决之前，西达基奥仑赛依旧是以赚美元为主。这无疑是一条让很多CAR-T同行羡慕，但又困难重重的道路。/ 04 / 大浪淘沙时刻降价难、出海也难，回到一切的根源，以CAR-T疗法为代表的天价药，在国内到底该如何生存？支付难题方面，除了寄希望于国家医保，惠民保、商业保险等是目前解决CAR-T疗法高额治疗费用的重要方式。几乎所有CAR-T疗法都在讲可及性，寻找更多支付方的支持。复星医药在半年报中介绍，阿基仑赛累计惠及超过500位淋巴瘤患者，被纳入超过90款省市惠民保和超过60项商业保险。药明巨诺则在半年报中提到，截至2023年6月30日，瑞基奥仑赛已已被列入62个商业保险产品及91个地方政府的补充医疗保险计划。85名已回输公司产品的患者中有42名患者获得保险补偿，赔付比例为38%至100%。刚刚获批上市的第四款CAR-T疗法纳基奥仑赛已经开出首张处方，合源生物CEO吕璐璐表示："我们获批的第二天就进了河北省的惠民保。我们天津的首张处方已经出来，这个患者已经纳入了商保80%的支付报销。"但这还远远不够。目前来看，产业技术的更新是最有可能的破局点。定制化生产、昂贵的上游原材料和生产设备、复杂的供应链体系等综合因素是CAR-T疗法价格居高不下的核心原因，自然也是改进的方向。原材料国产化替代程度提升，生产工艺优化等等，任何一个环节的改善，都有可能带来CAR-T疗法成本的大幅下降。假如CAR-T产品的价格在现有价格基础上大幅下降，再结合惠民保商业保的多种保障，CAR-T成为大部分患者可及的疗法并非遥不可及。目前，包括药明巨诺、恒润达生、科济药业等药企在病毒载体等方面尝试攻坚，希望能够带来更低的生产成本，惠及更多患者。与此同时，也有部分药企在技术层面尝试突围，在探索异体CAR-T、CAR-NK等通用型细胞治疗产品方式，以降低最终的生产成本。随着更多国内药企的持续探索，CAR-T疗法在国内的可及性必然会持续提升。大浪淘沙的时刻，率先突围的药企，也必然会收获相应的回报。CAR-T之外，关于所有天价药的生存难题，既需要药企探索降低成本、降价之路，也需要政府加强引导、社会各界共同探索支付创新机制。比如，在罕见病领域，采取"1+N"的罕见病用药保障机制已成业内共识，即以政府基本医保为主要手段，地方保险、商业保险、慈善公益基金等社会多方形式参与。根据医保局今年8月份发布的数据，通过医保目录准入谈判，已累计将26种罕见病用药纳入医保药品目录，平均降价超50%。未被纳入医保的罕见病药物，支付主要靠地方政府的诸多模式。目前，全国各地形成了多层次医保体系，包括医疗救助、大病谈判、商业健康保险、惠民保等多个模式。当然，地方政府财力有限，支持力度也会受限。不过，办法总比困难多。事实上，天价药一直是卫生经济学专家们的一大研究课题，因为它太具代表性了。对于这类药物，如果医保能够在基金承受能力、药企回报和患者可及性三者之间找到平衡，那很多常规创新药的支付问题也将迎刃而解。解决天价药问题的过程注定艰难，但我们也应当满怀希望，金钱不应该成为比疾病更难逾越的鸿沟。
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